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  STUDI CLINICI

I promettenti risultati ottenuti con la proteina Tat biologicamente attiva nelle scimmie hanno spinto l’Istituto Superiore di Sanità (ISS) a sponsorizzare trial clinici di fase I in Italia. In questi studi la proteina Tat è stata inoculata nell’uomo per valutarne la sicurezza e la  immunogenicità. I risultati positivi ottenuti in questi studi hanno consentito di proseguire lo sviluppo clinico del vaccino Tat con studi di fase II in Italia e Sudafrica.

La piattaforma per lo sviluppo della sperimentazione clinica del vaccino Tat ha richiesto le seguenti attività:

  1. Produzione del vaccino Tat in condizioni di “Good Manufacturing Practice” (GMP). Il vaccino Tat GMP per le sperimentazioni cliniche di fase I è stato prodotto nel Regno Unito, mentre per tutte le sperimentazioni successive la produzione è stata effettuata da un’officina autorizzata italiana, in linea con le normative vigenti in materia di prodotti sperimentali per uso umano. Studi comparati fra il prodotto GMP e il prodotto utilizzato per lo sviluppo preclinico hanno confermato che le caratteristiche dei due prodotti erano le stesse. Il prodotto GMP è stato ulteriormente caratterizzato mediante analisi molecolare (sequenziamento aminoacidico e spettrometria di massa). I test di stabilità eseguiti sul prodotto finale hanno confermato che il lotto clinico ottenuto in condizioni GMP manteneva intatta l’attività biologica fino a 3 anni quando conservato a -80°C protetto dalla luce.

  2. Approvazione da parte delle Agenzie Regolatorie Competenti. Nel rispetto delle vigenti normative e linee guida in materia di sperimentazione clinica, la documentazione tecnico-scientifica, che comprende anche le informazioni richieste per legge sulla qualità, sicurezza, immunogenicità ed efficacia del vaccino Tat, è stato sottoposta alle Autorità Competenti Regolatorie in Italia e Sudafrica. In seguito all’approvazione degli studi, l’arruolamento di volontari è cominciato per i trial clinici, sia preventivi che terapeutici, nei siti clinici preposti alle sperimentazioni.

  3. Piattaforme clinica, di laboratorio e socio-comportamentale. Allo scopo di assicurare uniformità e comparabilità dei risultati generati negli studi clinici in un contesto multicentrico, tutte le attività cliniche e di laboratorio, come anche gli aspetti psicosociali e comportamentali, sono state armonizzate fra i centri partecipanti secondo le procedure di Good Clinical Practice (GCP). La realizzazione di questo obiettivo ha comportato la creazione di piattaforme specifiche in grado di integrare in modo armonico gli aspetti clinici, laboratoristici e psicosociali.

  4. Coinvolgimento del Community Advisory Board (CAB). Per la conduzione degli studi ci si è anche avvalsi della istituzione di un CAB, comprendente le associazioni di lotta all'AIDS e/o appartenenti a comunità colpite più rappresentative che si occupano in Italia di HIV/AIDS. Il CAB ha fornito un network per la comunicazione tra la comunità dei pazienti, i ricercatori, gli operatori sanitari e lo sponsor. Il CAB ha inoltre offerto un supporto di “counselling” e informazione ai volontari.
STUDI CLINICI
1. Studio preventivo (ISS P-001) e terapeutico (ISS T-001)(Studi completati condotti in Italia)
Caratteristiche dei volontari arruolati:
  • Adulti sani non infettati da HIV e a basso rischio di infezione (protocollo preventivo)
  • Volontari adulti infettati da HIV-1, asintomatici, non sottoposti a terapia antiretrovirale, con cellule CD4+ in numero uguale o superiore a 400/µl di sangue e carica virale uguale o inferiore a 50.000 copie/ml (protocollo terapeutico).
 
Obiettivi della sperimentazione per il protocollo preventivo (ISS P-001) e terapeutico (ISS T-001):
  • Qualificare la proteina Tat biologicamente attiva come sicura (obiettivo primario) e
  • Qualificare la proteina Tat come immunogenica (obiettivo secondario) per una sua ulteriore valutazione in trial di Fase II.
 
Articolazione della sperimentazione:
  • Entrambi gli studi (ISS P-001 e ISS T-001) erano randomizzati, controllati con placebo, e in doppio cieco (nè i volontari nè coloro che somministravano il vaccino sapevano quali volontari ricevevano il vaccino o il placebo).
  • I volontari sono stati divisi in maniera ”randomizzata” nei due gruppi di trattamento con differenti modalità di somministrazione. Ai volontari ed ai medici era altresì ignoto a quale gruppo di dosaggio appartenessero (placebo o  vaccino a differenti dosi).
  • Nel Gruppo di Trattamento A, i volontari hanno ricevuto Tat per via sottocutanea (sotto la pelle) con alum come adiuvante. Una dose di 7.5,15 o 30 µg di Tat è stata somministrata alle settimane 0, 4, 8, 12, e 16. Un gruppo di volontari ha ricevuto alum più soluzione salina come placebo (“trattamento” inerte).
  • Nel Gruppo di Trattamento B, i volontari hanno ricevuto Tat per via intradermica (nella pelle) senza adiuvante. Una dose di 7.5,15 o 30 µg di Tat è stata somministrata alle settimane 0, 4, 8, 12, e 16. Un gruppo di volontari ha ricevuto soluzione salina (acqua e sale, soluzione fisiologica) come placebo.

La sicurezza clinica e di laboratorio è stata monitorata costantemente durante lo studio ed è stata valutata da una "Commissione Indipendente per la Valutazione degli Eventi Avversi”. La conduzione operativa dei trial clinici (visite iniziali, visite di controllo di routine e visite finali) e la certificazione qualitativa delle attività (ispezione dei siti clinici, certificazione e validazione finale dei database, appropriatezza delle visite di controllo previste all’interno dello studio clinico) sono state effettuate dalla Parexel International, una “Contract Research Organization” (CRO) altamente specializzata per la conduzione di sperimentazioni cliniche a livello globale, riconosciuta dalle Agenzie Regolatorie.

Risultati dello studio:

Al termine degli studi, la Commissione Indipendente per la Valutazione degli Eventi Avversi e la CRO hanno certificato la sicurezza e l’immunogenicità del vaccino negli individui HIV-negativi (ISS P-001) e HIV-positivi (ISS T-001). Ciò ha confermato il pieno raggiungimento degli obiettivi primari e secondari sia del trial preventivo che di quello terapeutico. Tutti i “report” sono stati sottomessi agli Enti Istituzionali ed alle Agenzie Regolatorie preposte.

La positiva conclusione degli studi di Fase I ha incoraggiato e supportato pienamente l’avvio dei trial di Fase II, diretti a valutare l’immunogenicità ed a confermare la sicurezza del vaccino Tat in un più ampio numero di volontari.

Una review della storia del vaccino Tat, dalla ricerca di base agli studi preclinici e alla conclusione dei trial di Fase I, è stata recentemente pubblicata in un editoriale dalla rivista "AIDS". (Barbara Ensoli, Valeria Fiorelli, Fabrizio Ensoli, Aurelio Cafaro, Fausto Titti, Stefano Butto`, Paolo Monini, Mauro Magnani, Antonella Caputo and Enrico Garaci - AIDS 2006, 20:2245–2261).

Estensione del follow up degli studi di fase I
2. ISS OBS P-001 e ISS OBS T-001 (Studi completati condotti in Italia)

Questi studi hanno l'obiettivo di prolungare l'osservazione dei volontari che hanno preso parte alle sperimentazioni cliniche preventiva e terapeutica di fase I con Tat per ulteriori 3 anni al fine di valutare la persistenza delle risposte immuni, sia umorali che cellulari, dirette contro la proteina Tat e monitorare, per il trial terapeutico, la progressione dell'infezione da HIV-1 ClinicalTrials.gov ID: NCT01024764 e NCT01024595 rispettivamente).

3. ISS OBS T-002 (Studio completato, condotto in Italia)

Lo studio osservazionale prospettico (ClinicalTrials.gov NCT01024556), della durata di 3 anni, è stato condotto su 128 individui trattati con terapia antiretrovirale efficace. I risultati dello studio indicano che la presenza degli anticorpi contro la proteina Tat è significativamente associata con un maggiore recupero delle cellule T CD4+ e CD8+, suggerendo che l'induzione delle risposte immuni contro Tat possono aumentare l'efficacia della terapia promuovendo il ritorno del sistema immunitario all'omeostasi.

4. ISS OBS T-003 (Studio completato, condotto in Italia)

Lo studio osservazionale prospettico (ClinicalTrials.gov NCT01029548), della durata di 3 anni, è stato condotto in in Italia su 61 individui infettati da HIV, asintomatici, naive alla terapia, con numero di cellule CD4+ =400/µl e plasma viremia =100,000 copie/ml. I risultati dello studio mostrano un'associazione significativa tra la presenza di anticorpi diretti contro la proteina Tat ed il contenimento della riduzione di cellule T CD4+ e l'aumento della viremia, con una più lenta progressione della malattia (prolungamento del tempo di inizio dell'HAART). Questi risultati suggeriscono che l'induzione di risposte immuni contro Tat può ritardare l'inizio della terapia e bloccare la progressione della malattia da HIV (S. Bellino et al., submitted).

5. ISS OBS T-004 (Studio completato, condotto in Sud Africa)

Lo studio osservazionale trasversale (ClinicalTrial.gov NCT01359800) è stato condotto in Sudafrica su 531 individui infettati da HIV, naive alla terapia o in terapia antiretrovirale, nell'ambito del programma bilaterale governativo Italia-Sudafrica. Lo studio ha l'obiettivo di determinare la prevalenza delle risposte immuni dirette contro la proteina Tat e delle co-infezioni come studio preparatorio alla conduzione della sperimentazione clinica di fase II con il vaccino Tat in Sudafrica. Non si sono riscontrate significative differenze nella tipologia di risposte immuni contro Tat tra pazienti naive alla terapia ed in trattamento antiretrovirale. Inoltre, non è stato evidenziato alcun impatto dell'ART sulla prevalenza delle infezioni da HBV e HPV. La prevalenza della sifilide è risultata più elevata nei pazienti trattati

6. ISS T-002 (Studio completato, condotto in Italia)

Lo studio clinico terapeutico di fase II, randomizzato, in aperto (ClinicalTrials.gov ID: NCT00751595) basato sulla proteina Tat somministrata 3 o 5 volte con frequenza mensile per via intradermica, alle dosi di 7.5 µg o 30 µg, è stato completato in Italia in 11 centri clinici su 168 pazienti negativi per anticorpi anti-Tat, in trattamento efficace con HAART. I risultati ottenuti fino a 3 anni dall'immunizzazione con Tat hanno confermato quanto già osservato nell'analisi ad interim dello studio a 48 settimane [Ensoli PLoS ONE 2010] ed hanno indicato che l'immunizzazione con Tat è sicura, altamente immunogenica e capace di indurre un persistente recupero non solo numerico di cellule T CD4+ e CD8+, ma anche di sottopopolazioni funzionali chiave della risposta immune (linfociti "Central Memory"), come pure di cellule B ed NK, riducendo nel contempo l'immunoattivazione. Di estrema rilevanza, l'immunizzazione con Tat ha indotto una riduzione significativa dei livelli di DNA provirale di HIV nel sangue periferico.. Questi effetti sono massimi in soggetti immunizzati 3 volte con la proteina Tat alla dose di 30 µg e trattati con terapia basata su inibitori della proteasi di HIV. In questi soggetti si è stimato un decremento di DNA di HIV-1 pari al 70% dopo tre anni dalla vaccinazione con un tempo di dimezzamento di 88 settimane. La riduzione del DNA di HIV-1 è associata alla presenza di anticorpi anti-Tat capaci di neutralizzare l'entrata di Env mediata da Tat in cellule bersaglio, che peraltro si sono rivelati predittivi del decremento di DNA provirale. Questi risultati indicano che Tat è un fattore di virulenza chiave per l'infezione da HIV e che l'immunizzazione con Tat è capace di ripristinare l'omeostasi immunitaria, attaccare il reservoir virale ed intensificare l'efficacia dell' HAART. Questi effetti non sono stati osservati nei soggetti HIV+ in HAART efficace arruolati presso gli stessi centri in uno studio osservazionale parallelo utilizzato come gruppo di riferimento (F. Ensoli et al., submitted).

7. ISS T-002 EF-UP (Studio in corso in Italia)

Questo studio ha l'obiettivo di prolungare l'osservazione dei volontari che hanno preso parte alla sperimentazione clinica terapeutica di fase II ISS T-002 per ulteriori 3 anni al fine di valutare la persistenza degli effetti immunologici e virologici indotti dall'immunizzazione con Tat Lo studio è in corso in 8 centri clinici italiani.

8. ISS T-003 (Studio in corso in Sud Africa, completata la fase di trattamento)

Lo studio clinico terapeutico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Clinicaltrials.gov: NCT01029548) basato sulla proteina Tat, somministrata 3 volte alla dose di 30 µg è in corso in Sudafrica su 200 soggetti in trattamento antiretrovirale efficace, con cellule T CD4+ =200 cellule/µl. La fase di immunizzazione è stata completata ed il monitoraggio post-trattamento sarà completato entro metà del 2014.

9. ISS P-002 (Studio completato, condotto in Italia)

Lo studio clinico preventivo di fase I, randomizzato, in aperto, (Clinicaltrials.gov: NCT01441193) per valutare la sicurezza e l'immunogenicità dell'associazione delle proteine ricombinanti Tat e Env di HIV-1 rispetto al trattamento con le singole proteine è stato condotto in Italia in 11 soggetti sani, anche ad alto rischio di infezione da HIV. L'arruolamento dei volontari è stato interrotto prematuramente dal momento che l'approvvigionamento della componente vaccinale Env (prodotta da Novartis) non era più disponibile per la conduzione di trias clinici. Lo studio è stato pertanto completato all'inizio del 2014. I risultati ottenuti indicano che questo candidato vaccinale è sicuro ed immunogenico.

 

 

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