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TAT DI HIV-1: UN APPROCCIO VACCINALE INNOVATIVO

La proteina Tat di HIV-1

Fra tutti i geni regolatori di HIV, Tat svolge una funzione fondamentale nella patogenesi dell’infezione e nella progressione della malattia. In assenza di Tat, il virus è ancora in grado di infettare la cellula, tuttavia non è in grado di replicarsi. Tat viene prodotta molto rapidamente dopo l’ingresso del virus nelle cellule bersaglio, persino prima che il virus divenga parte del materiale genetico della cellula ospite (si integri nel genoma). Inoltre, Tat è necessaria  per la replicazione del virus all’interno delle cellula ospite e per la propagazione dell’infezione a nuove cellule. Infine, Tat è rilasciata da cellule acutamente infettate e, in questa forma, concorre a reclutare e attivare le cellule non ancora infettate dal virus. Questo processo  favorisce quindi la propagazione dell’infezione da HIV in tutto l’organismo.

Concentrarsi sulla proteina Tat rappresenta un approccio radicalmente differente nella creazione di un vaccino contro l’HIV-1. Il razionale alla base di questo approccio si fonda sulle seguenti evidenze scientifiche:

  1. La presenza di anticorpi anti-Tat sembra rallentare la progressione dell’AIDS negli individui infettati. Gli anticorpi anti-Tat, infatti, vengono trovati molto più frequentemente nello stadio asintomatico della malattia (assenza di disturbi medici) rispetto agli stadi più avanzati della malattia. Studi longitudinali condotti per lunghi periodi di tempo (14 anni), mostrano che gli anticorpi anti-Tat sono associati ad una progressione più lenta dell’infezione verso la malattia.

  2. I linfociti T citotossici (CTL CD8+) anti-Tat sono spesso presenti in individui sieropositivi. I linfociti T citotossici (CTL CD8+) sono un tipo particolare di globuli bianchi, chiamati anche linfociti T killer perché uccidono le cellule che sono infettate da microrganismi patogeni. I CTL CD8+ anti-Tat riconoscono e uccidono le cellule infettate da HIV. Le risposte immunitarie mediate dai linfociti T CD8+ anti-Tat sono correlate ad un buon controllo del virus nei periodi precoci dell’infezione, sia nell’essere umano che nelle scimmie.

  3. Le regioni di Tat capaci di produrre una risposta immunitaria (regioni immunogeniche) sono uguali nei differenti ceppi di HIV-1, ossia nelle diverse varianti del virus HIV-1 che hanno avuto origine nel corso degli anni. Infatti, il Tat dell’HIV di tipo B, che è presente prevalentemente in Europa ed America, viene efficacemente riconosciuto dagli anticorpi anti-Tat di pazienti provenienti dall’Uganda e dal Sudafrica, che sono infettati da tipi virali diversi (A, C, D). Perciò, un vaccino basato sulla proteina Tat potrebbe essere efficace in diverse aree geografiche del mondo.

  4. Oltre a rappresentare un valido antigene per un vaccino contro l’HIV/AIDS, la proteina Tat biologicamente attiva ha proprietà immunomodulatorie. Ciò la rende un valido adiuvante, cioè una sostanza che aumenta la risposta immunitaria per altri antigeni. Dati recenti mostrano che le cellule dendritiche e i macrofagi (cellule deputate ad avviare le risposte immunitarie specifiche nell’organismo) internalizzano rapidamente la proteina Tat biologicamente attiva. Ciò promuove la maturazione e l’attivazione di queste cellule, permettendo una presentazione più efficace degli antigeni di batteri, virus e altri agenti infettanti. Tutti questi eventi sono necessari per ottenere una potente risposta immune nei confronti di Tat e altri antigeni veicolati in associazione a Tat attraverso specifica vaccinazione.

Queste evidenze scientifiche sono alla base dello sviluppo di un vaccino basato sulla proteina Tat. Le evidenze sin qui raccolte suggeriscono che la vaccinazione con Tat potrebbe controllare la replicazione e la propagazione di HIV-1 nell’intero organismo sia nell’infezione primaria (strategia preventiva) che nei soggetti sieropositivi (strategia terapeutica). Inoltre, poiché Tat funziona sia come antigene che come potente adiuvante, esso può essere efficacacemente usato in associazione ad altri antigeni di HIV (ad esempio Env) in strategie vaccinali di combinazione. Nel loro insieme, queste caratteristiche fanno di Tat un ottimo candidato per lo sviluppo di un vaccino contro l’HIV, sia usata singolarmente che in combinazione con altri antigeni virali.

Utilizzata nell’ambito di una strategia terapeutica, cioè vaccinando pazienti HIV-positivi, Tat dovrebbe concorrere a controllare la replicazione virale ed a rallentare la progressione della malattia. Utilizzato nell’ambito di una strategia preventiva, un vaccino basato sulla proteina Tat potrebbe modificare le dinamiche virus-ospite sin dai primi momenti dell’infezione (infezione primaria), limitando la propagazione di HIV e la corrispondente distruzione di importanti cellule immunitarie, contrastando così  la progressione dell’infezione.

Infine, un vaccino formulato con la proteina Tat comporta altri vantaggi, poiché permette di distinguere gli individui vaccinati da quelli infettati. Questo è possibile perché un vaccino formulato con la proteina Tat non contiene le proteine strutturali di HIV. E’ infatti su queste proteine che si basano gli attuali test diagnostici di infezione da HIV. Quindi, il volontario vaccinato con Tat non diviene sieropositivo ai comuni test diagnostici.

 

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